Nie mogąc znieść wielkiej rozterki, jaką przeżywał z powodu stawianych przeszkód, Jan Kazimierz wyruszył z Rzymu do Sacro Convento w grudniu 1644 r., by odwiedzić świątobliwego zakonnika i zasięgnąć u niego rady. Ujrzawszy księcia ubranego w jezuicki strój, o. Józef wybiegł na spotkanie z okrzykiem: „Gdzie szabla? Źle wyglądasz w tym ubraniu!”.
Wkrótce Ojciec Święty odpowiedział na pismo króla Władysława i doradzał w sprawie jego brata, by ten przynajmniej odroczył święcenia kapłańskie. Jako protektor Rzeczypospolitej papież wiedział dobrze, co znaczyło popieranie władców rzymskokatolickich w czasach szerzących się rozłamów kościelnych. Ostatecznie młody książę wystąpił z zakonu jezuitów, zapewne latem 1645 r. Jego pierwszym schronieniem stała się izdebka klasztorna doradcy duchownego. Ubrany po świecku, miał na sobie „kołnierz z daniela” noszący oznaki książęce. Święty, który tak właśnie wyobrażał sobie strój Kazimierza, stwierdzał z radością: „Ach, czyż nie mówiłem ci? Idź, a zobaczysz, że w ten sposób więcej zrobisz dla chrześcijaństwa niż jako zakonnik”. Przyszły król pozostał jeszcze jakiś czas w Wiecznym Mieście. 26 marca 1646 r. został podniesiony do godności kardynała przez Innocentego X, który w ten sposób chciał wyrazić uznanie wiernej postawie Kościoła polskiego wobec Stolicy Piotrowej.
W październiku tegoż roku kard. Jan Kazimierz przybył do Asyżu, gdzie został odprowadzony przez Ojca Generała do pokoju św. Józefa, który przechodził właśnie ciemną noc ciężkich pokus i okropnych złudzeń. Nieoczekiwane przybycie dostojnika tak wielce podniosło go na duchu, że z radością powitał przyjaciela słowami: „Jak wspaniałym mistrzem nowicjuszy jest nasz Bóg, który z takim wyczuciem umie rozdzielać łaski i pokusy, walkę i pokój, burzę i uspokojenie”. Spotkanie przerodziło się w braterską rozmowę, która zeszła oczywiście na sprawy najbliższej przyszłości: „Czy lepiej będę służył Bogu w kardynalskim kapeluszu, czy z mieczem w ręku? - pytał Kazimierz. „Wydaje mi się, że z mieczem” - odpowiedział Brat Mniejszy. Kiedy nadeszła chwila rozstania i Kardynał miał ruszyć w dalszą drogę do Polski, o. Józef rzekł: „Idź, a nie będziesz ani jezuitą, ani kardynałem”. Dodał, że będzie „królem strapionym i zatroskanym, ale niech ufa Bogu, przez którego zawsze będzie kochanym”.
Po powrocie do Warszawy Jan Kazimierz skierował list do Ojca Świętego 9 listopada 1647 r., zrzekając się godności kardynalskiej. Wiosną następnego roku południowe ziemie Rzeczypospolitej doznały najazdów, pożarów i rzezi ze strony Kozaków, przed którymi bronił się książę Jeremi Wiśniowiecki. Wówczas spalony został pierwszy kościół i klasztor franciszkański na Przedmieściu Lwowskim Zamościa, jak również zespół klasztorny w Krasnobrodzie. Król Władysław złożony został chorobą, która doprowadziła do śmierci 20 maja 1648 r. Dzięki poparciu ze strony Stolicy Świętej następcą został wybrany Jan Kazimierz, który napisał do Innocentego X, przedstawiając jako dar „na znak pobożnego oddania, u stóp Waszej Świątobliwości, jako czynię pokornie tym listem, Koronę Królestwa Polskiego, którą dnia 17 tego miesiąca [tj. lipca] z rąk Pana otrzymałem”. Na rozterki duszy niedoświadczonego władcy wskazuje pierwszy list z pieczęcią królewską wysłany do Asyżu: „Ojcze Józefie, choć wielka dobroć Ojca czyni mnie pewnym, iż masz w swojej modlitewnej pamięci mnie i moje narody, niemniej mając nadzieję, iż przypomnienie się osobistymi listami większą będzie miało skuteczność, skłoniłem się do napisania niniejszego listu, pamiętny doświadczenia, jakieś mi ukazał w Ojcu Miłosierdzia, kiedy przybyłem pokłonić się świętemu miejscu. Troska, jaką Bóg mi powierzył nad wieloma duszami, przewyższa znacznie słabości mojego ducha, jeśli ręką tego, który nad wszystkim króluje szczególną łaską, nie będę broniony. Dlatego pragnę, aby Ojciec szczególnymi modlitwami zanoszonymi do Łaskawego Boga błagał Go o oświecenie mojego rozumu i o rozgrzeszenie mego serca do dokonania wszystkich zamierzeń, aby je ku większej chwale Boga i Jego Świętej Wiary obrócił, abym ja nie pobłądził w poznaniu i nie zaniedbał wypełniania tego wszystkiego, czego Pan ode mnie zażąda. Powierzam również Ojca dobroci zdrowie mojego ciała, o ile nie będzie ono przeciwne zdrowiu duszy, trwają bowiem wciąż te niedyspozycje, które Ojcu są znane. Jan Kazimierz Król”.
Józef z Kupertynu pisał w odpowiedzi na ten pierwszy list z Warszawy do Świętego Konwentu: „Złożyłem dzięki Najwyższemu Bogu, który udzielił nam łaski, powołując Jego Wysokość do królewskiej godności dla dobra ludów i pożytku Świętej Wiary i pokładam nadzieję w tym Bogu, iż jeśli powołał Wasz Majestat do tak wielkiego zadania, ześle na Was tę pomoc, jaką potrzebujecie do władzy nad taką liczbą narodów, ku Jego większej chwale. Jako niegodny kapłan nie zapomniałem prosić Boga za Waszą Królewską Wysokość i w przyszłości będę to czynił, żywiąc te uczucia, którymi wzbogacił mnie Wszechmogący Bóg, aby obdarzył Waszą Wysokość zdrowiem duszy i ciała, i aby zachował Wasze królowanie. Na koniec z pokorą składam Waszej Wysokości najgłębszy hołd. Asyż, 26 sierpnia 1650 r.”.